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Chimiothérapie et réponse immunitaire anti-tumorale

Les tumeurs sont souvent caractérisées par une forte inflammation et par une infiltration par des cellules immunitaires. Notre équipe axe ses recherches sur les interrelations entre la cellule cancéreuse, l’inflammation et les lymphocytes T CD4+. Nous étudions également l’influence du métabolisme des lipides et des traitements par chimiothérapie sur ces cellules. La compréhension de ces mécanismes a pour but d’améliorer les traitements utilisés dans la prise en charge des patients atteints de cancers.

Nos thématiques de recherche :

Equipe :
  • Ghiringhelli François (PU-PH) Contact : fghiringhelli@cgfl.fr
  • Martin François (Pr Emerite)
  • Ladoire Sylvain (MCU-PH)
  • Mignot Grégoire (Post-doc)
  • Bruchard Mélanie (PhD)

Il a été récemment démontré que l’efficacité des thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles (chimiothérapie et radiothérapie) peut être améliorée par la prise en compte de la participation du système immunitaire.

Notre but est donc de concevoir des protocoles de chimio-immunothérapie adaptés à chaque patient en fonction non seulement de sa maladie mais aussi de son statut immunitaire et de l’agent thérapeutique anticancéreux qui lui est administré. Pour cela, nous étudions les effets des drogues de chimiothérapie classiques (taxanes, gemcitabine, oxaliplatine, cyclophosphamide, doxorubicine) sur les effecteurs et les régulateurs (cellules T régulatrices et cellules myéloïdes suppressives) de la réponse immunitaire anti-tumorale. Nous essayons avec cette description de caractériser les associations de chimiothérapies avec les meilleures propriétés immunologiques. En parallèle, une étude de recherche translationnelle est menée en collaboration avec le Centre Georges François Leclerc pour évaluer la qualité des infiltrats immunologiques au sein des tumeurs mammaires traitées en situation néoadjuvante.

Equipe :
  • Apetoh Lionel (CR1) Contact : lionel.apetoh@inserm.fr
  • Vegran Frédérique (Post-doc)
  • Dosset Magalie (Post-doc)
  • Berger Hélène (PhD)
  • Humblin Etienne (PhD)
Notre groupe étudie les relations entre les lymphocytes T CD4 et les réponses immunitaires anticancéreuses. La classification originale des lymphocytes T CD4 a été dichotomisée avec l’identification en 1986 des cellules Th1 et Th2 par Mossman et Coffman. Les maladies infectieuses intracellulaires induisent préférentiellement une réponse cellulaire Th1, tandis que les infections parasitaires provoquent une expansion de cellules Th2. Dans le domaine de l’immunité anticancéreuse, la polarisation Th1 est associée à une réponse immunitaire antitumorale efficace, à l’inverse la réponse Th2 semble moins favorable. De nouveaux sous-types de lymphocytes T CD4 ont depuis été caractérisés comme les lymphocytes Th17 (sécréteurs d’IL-17) et les lymphocytes Th9 (sécréteurs d’IL-9). Ces cellules sont fortement proinflammatoires in vivo mais leurs fonctions dans la progression tumorale n’ont pas été complètement caractérisées. Notre groupe cherche à identifier des mécanismes moléculaires capables de conférer des propriétés antitumorales aux lymphocytes T CD4 Th17 et Th9 afin d’utiliser ces cellules dans une stratégie de thérapie cellulaire anticancéreuse.
Equipe :
  • Rébé Cédric (IB) Contact : crebe@cgfl.fr
  • Derangère Valentin (PhD)
  • Chevriaux Angélique (TR CGFL)

L’inflammasome est un complexe multi-protéique intracellulaire qui permet dans la majorité des cas l’activation de la caspase-1 et la maturation de cytokines pro-inflammatoires telle que l’Interleukine-1β. Il existe différents inflammasomes qui se caractérisent par les protéines qui le composent, le plus étudié étant l’inflammasome de type Nlrp3. Celui-ci peut être activé par différents stimuli tels que des pathogènes et les molécules qu’ils produisent, des dommages liés à l’environnement de la cellule ou encore des molécules intra-cellulaires.

Notre objectif est de mieux comprendre le fonctionnement de l’inflammasome de type Nlrp3 dans un contexte tumoral.

    Pour cela nous étudions :
  • 1- Les mécanismes moléculaires mis en jeu pour la formation de l’inflammasome et l’activation de la caspase-1 par des activateurs classiques tels que l’ATP, l’Alun, la nigéricine, …..
  • 2- Le rôle de certaines protéines régulatrices de la mort cellulaire par apoptose dans la formation de l’inflammasome et l’activation de la caspase-1.
  • 3- Les mécanismes moléculaires mis en jeu pour la formation de l’inflammasome et l’activation de la caspase-1 induits par de nouveaux activateurs comme des ligands des récepteurs nucléaires LXR (Liver X Receptor).

Métabolisme lipidique et cancers :

Equipe :
  • Delmas Dominique (MCU) Contact : ddelmas@u-bourgogne.fr
  • Cotte Alexia (PhD 1ère année)
  • Limagne Emeric (IE)
  • Scagliarini Alessandra (Post-doc)
  • ATER

La cellule tumorale a acquis des stratégies de défense en utilisant de nombreux subterfuges empruntés aux mécanismes réglant la vie et la mort cellulaire physiologique. Le défi thérapeutique est donc double :

  • amplifier une réponse antitumorale pré-existante (ou l’induire)
  • agir sur les mécanismes s’opposant notamment à l’apoptose des cellules tumorales et à l’accumulation des drogues dans les cellules.

Il est ainsi nécessaire d’appréhender l’interdépendance de systèmes biologiques aussi complexes que le cycle cellulaire, l’apoptose, les télomères, l’angiogenèse, le système immunitaire et le micro-environnement tumoral. Ce dernier jouerait un rôle majeur dans la résistance aux traitements et dans la sélection de phénotypes malins et métastatiques, notamment à travers des phénomènes d’hypoxie et d’acidification liés à un métabolisme tumoral particulier.

Un nombre croissant d’arguments cliniques et biologiques suggère qu’il existe un contrôle du développement et de la croissance tumorale par le métabolisme des cellules tumorales, mais actuellement les relations entre l’altération du métabolisme lipidique cellulaire et la résistance tumorale sont encore peu connues.

Nous avons ainsi développé un projet de recherche transversale au sein du Centre de Recherche Inserm U866 "Lipides, Nutrition, Cancers" visant principalement à évaluer l’impact de la composition en lipides complexes dans la progression tumorale et dans la réponse aux traitements chimiothérapeutiques et d’établir la relation pouvant exister entre la perturbation du métabolisme lipidique et la résistance tumorale (Figure 1). Pour cela notre équipe a développé un programme de recherche translationnel en partenariat avec le service de gastroentérologie du CHU de Dijon et le Centre Anticancéreux GF Leclerc. Cet axe de recherche vient renforcer la récente labellisation du laboratoire d’excellence (Labex LipSTIC) piloté par le Centre de Recherche Inserm et auquel notre équipe participe activement. A terme, l’identification de nouveaux marqueurs de nature lipidique, permettra d’offrir des outils complémentaires à l'imagerie et de l'examen clinique dans l’évaluation pronostique de cancers digestifs et permettra le développement de nouvelles approches thérapeutiques destinés à augmenter la sensibilité aux drogues anticancéreuses.

Contact : Dominique Delmas

Email : ddelmas@u-bourgogne.fr

Polyphénols - Santé, valorisation industrielle :

Equipe :
  • Delmas Dominique (MCU) Contact : ddelmas@u-bourgogne.fr
  • Cotte Alexia (PhD 1ère année)
  • Limagne Emeric (IE)
  • Scagliarini Alessandra (Post-doc)
  • ATER

Dans l’optique de recherche de nouvelles molécules bioactives, notre équipe étudie le potentiel chimiopréventif ou thérapeutique de molécules d’origine naturelle afin soit de prévenir l’apparition de pathologies (cancers, inflammation, maladies auto-immunes), soit d’augmenter leur sensibilité aux thérapies conventionnelles. Cette augmentation de sensibilité est importante en clinique car la toxicité des médicaments est souvent un facteur limitant l’utilisation de ces substances. C’est pourquoi une augmentation de la chimiosensibilité doit permettre d’abaisser les seuils thérapeutiques et d’améliorer le taux de survie.

Notre recherche s’est surtout axé sur les polyphénols qui apparaissent être de bon candidats dont le resvératrol, un trihydroxystilbène de la vigne et du vin. En effet, nous avons pu démontrer que les polyphénols, dont le resvératrol, sont capables de freiner la prolifération de cellules cancéreuses à travers un blocage du cycle cellulaire en phase de réplication de l’ADN (phase S). Ce blocage résulte d’une modulation de régulateurs clés du cycle cellulaire tels que les cyclines et les kinases dépendantes des cylines ou Cdks. La cellule tumorale étant incapable de se diviser, va indubitablement évoluer vers un phénomène de mort cellulaire programmée ou apoptose (Figure 2).

Nous avons ainsi pu mettre en évidence que le resvératrol était capable d’induire la mort de cellules par apoptose à travers l’agrégation de récepteurs à domaines de morts au sein de microdomaines lipidiques de la membrane de cellules tumorales coliques. Ce regroupement des récepteurs à domaines de mort permet une sensibilisation par le resvératrol à l’apoptose induite par la cytokine TRAIL dans des cellules tumorales coliques résistantes.

De manière à accroitre l’efficacité du resvératrol, nous avons synthétisé en partenariat avec des laboratoires de chimie organique des analogues structuraux du resvératrol qui permettent également de bloquer le cycle cellulaire en phase S et d’induire une sensibilisation à des agents anticancéreux comme le 5-Fluoro-Uracil.

Notre expérience dans le domaine de la dynamique membranaire et du métabolisme des xénobiotiques, nous a permis i) d’identifier les métabolites du resvératrol qui existe sous forme sulfoconjugée et est capable de moduler les enzymes de phase I et II dans des hépatoblastomes humains ; ii) de déterminer le mode de pénétration du resvératrol dans les cellules tumorales impliquant un phénomène d’endocytose via les microdomaines lipidiques de la membrane plasmique conditionnant les effets biologiques du polyphénol ; iii) de déterminer les effets biologiques des métabolites du resvératrol. Plus récemment, notre équipe s’intéresse aux actions des polyphénols dans la réponse immunitaire et inflammatoire dans divers modèles biologiques.

En parallèle, notre équipe développe un axe de valorisation à destination des industriels pour l’étude des effets santé de xénobiotiques, alicaments et molécules naturelles à visée nutritionnelle ou thérapeutique (Figure 2) : Cet axe de valorisation a pour but:

  • 1°) d’étudier le potentiel « santé » de molécules naturelles ou synthétiques ou d’extraits naturels;
  • 2°) d’étudier leurs mécanismes moléculaires et cellulaires in vitro et in vivo;
  • 3°) de fournir une expertise scientifique aux industriels dans les domaines de l’immunologie, de l’inflammation et de l’évaluation santé de leurs composés bioactifs.

Une expertise et un accompagnement dans la réalisation des projets de recherches sont réalisés avec la possibilité d’établir des contrats de recherche et développement dans le cadre du crédit impôt-recherche.

Métabolisme lipidique, acides gras, polyphénols de plantes medicinales naturels et cancer colorectal :

Equipe :

Les acides gras jouent un rôle majeur dans le contrôle de la progression tumorale. Outre une fonction purement structurale, ces lipides ont la capacité de réguler la prolifération des cellules cancéreuses et le statut inflammatoire du microenvironnement tumoral. Dans ce contexte, interférer à la fois avec les propriétés intrinsèques de prolifération de la cellule cancéreuse et avec les signaux pro-inflammatoires pourraient favoriser la réponse thérapeutique.

Dans l’environnement tumoral, la régulation de la différenciation des lymphocytes Th17 permettrait de contrôler ces signaux inflammatoires et la progression tumorale. L’acide docosahexaénoique (DHA) appartenant à la famille des acides gras oméga 3 remplit cette double fonctionnalité en inhibant la prolifération des cellules cancéreuses et en exerçant une activité anti-inflammatoire.

A partir de ce constat, nous avons entrepris 1) d’étudier l’effet du DHA sur la différenciation des lymphocytes pro-inflammatoires Th17, 2) de déterminer les mécanismes moléculaires à l’origine de l’effet pro-apoptotique du DHA sur les cellules cancéreuses du colon. Nous focalisons notre étude sur la contribution des micro-ARN dans l’effet du DHA.

Par ailleurs, le métabolisme des cellules cancéreuses est reprogrammé ; notamment celui des acides gras monoinsaturés. L’enzyme Stéaroyl-CoA désaturase (Scd) régulant la biosynthèse de ces acides gras insaturés est surexprimée dans de nombreux tissus tumoraux et contribue à la survie de la cellule cancéreuse (Minville-Walz M et al., 2010, PloS One). Le rôle de l’activation de cette voie de biosynthèse dans la prolifération des cellules cancéreuses n’est pas encore bien compris, c’est pourquoi nous analysons l’effet d’une modification de l’expression de cette enzyme 1) dans la survie et le cycle cellulaire de la cellule cancéreuse colique et 2) les conséquences métaboliques.

Equipe :
  • Pr Pablo Ortega-Deballon (coordonateur du groupe, chirurgien digestif) Contact : pablo.ortega-deballon@u-bourgogne.fr
  • Pr Patrick Rat (chirurgien digestif)
  • Dr Olivier Facy (chirurgien digestif)
  • Dr Pierre-Benoit Pagès (chirurgien thoracique)

Axes de recherche : ce groupe travaille en recherche clinique et expérimentale dans le traitement loco-régional du cancer. Il fait ainsi interface entre la chirurgie et l’oncologie médicale. En effet, notre objectif est d’optimiser l’utilisation de différentes molécules de chimiothérapie au cours des interventions chirurgicales réalisées pour des cancers avancés (maladie loco-régionale ou métastatique). Chaque concept est développé depuis les études préliminaires in vitro, en passant par la phase animale et jusqu’à l’essai clinique. Nous avons une expertise particulière de la recherche chez le gros animal, modèle plus proche de l’humain et plus adapté à la chirurgie. Cela se concrétise en 3 domaines de recherche dans les dernières années :

  • 1. Optimisation des chimiothérapies intracavitaires (intrapéritonéale et intrapleurale). L’équipe travaille depuis plus de 10 ans dans le développement de méthodes permettant d’améliorer la délivrance de la chimiothérapie lors des procédures de chimiothérapie intrapéritonéale ou intrapleurale pour carcinose. Cette équipe a été à l’origine de concepts tels que l’application de la pression, les vasoconstricteurs, l’hypotonie, les techniques de chimio-hyperthermie intrapéritonéale (CHIP) ouvertes à ventre fermée (dites semi-ouvertes, plus sécurisantes pour le personnel) et la création de dispositifs pour sécuriser et simplifier la CHIP. Ces recherches ont été menées depuis la preuve de concept, le développement de dispositifs (2 brevets déposés) et l’étude de la faisabilité chez l’animal jusqu’à l’application clinique dans le cadre d’essais. L’équipe est particulièrement investie sur le plan national dans le domaine des carcinoses, participant dans de nombreux projets de recherche clinique.
  • 2. Perfusion de chimiothérapie sur organe isolé (foie et poumon). Depuis 6 ans l’équipe s’intéresse à cette thérapeutique qui est très méconnue en France. Le principe est la délivrance de très fortes doses de chimiothérapie sur l’organe cible (foie ou poumon) exclu de la circulation générale, évitant ainsi la diffusion systémique et ayant pour seul limite la tolérance de l’organe. L’équipe a fait des études de faisabilité chez l’animal et la transposition clinique en essais de phase 1. L’équipe participe également dans des projets de recherche clinique autour de la chirurgie des métastases hépatiques.
  • 3. Injection de chimiothérapie intratumorale. Depuis plus de 10 ans des travaux ont été menés pour étudier l’efficacité de l’injection de chimiothérapie dans des modèles tumoraux animaux. Ces injections pourraient être un complément à la chirurgie dans le cadre de chirurgies palliatives ou pour éviter un sacrifice d’organe.
  • Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale
  • Tirets de séparation
  • L'Inserm en région Grand-Est
Soutiens :

Agence Nationale de la Recherche Agrosup Dijon Fondation ARC pour la recherche sur le cancer Cent Pour Sang La Vie CHU Dijon Centre Georges François LECLERC
Conseil Régional de Bourgogne Le Fonds européen de développement régional Institut National du Cancer ELA Association Européenne contre les leucodystrophies EPHE : Dijon - Université de Bourgogne Faculté de Médecine de Dijon
UFR Pharmacie - uB, Dijon Fondation de France Fondation pour la Recherche Médicale en France Laboratoire d’excellence - LipSTIC Dijon La Ligue Contre le Cancer Société française d'hématologie