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Signalisation TRAIL et cancer

TRAIL est une cytokine de la famille du TNF qui suscite un intérêt majeur en thérapeutique anti-cancéreuse. Des essais cliniques associant des préparations recombinantes de TRAIL ou de dérivés, comme les anticorps agonistes de TRAIL-R1 ou TRAIL-R2 sont actuellement en cours. Cette voie de signalisation de l'apoptose est cependant relativement complexe de part le nombre important de récepteurs capables d'interagir avec TRAIL. Nous nous intéressons à cette signalisation dans le contexte des traitements de chimiothérapie et d'immunothérapie afin d'optimiser l'utilisation thérapeutique de TRAIL en cancérologie.

Notre thématique de recherche :

L'engagement de récepteurs à domaine de mort comme TNF-R1, Fas (ou CD95) ou des récepteurs agonistes de TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) active des voies de signalisation conduisant à la mort cellulaire par apoptose (Micheau & Tschopp, 2003; Igney and Krammer, 2002). L'utilisation thérapeutique du TNFα et du ligand de Fas a été abandonnée car l'administration de ces cytokines par voie générale est toxique. En revanche, l'utilisation de TRAIL en thérapeutique est prometteuse car cette cytokine semble spécifique des cellules cancéreuses (Ashkenazi and Herbst, 2008) et très bien tolérée lorsqu'elle est administrée par voie générale chez la souris, le singe ou l'homme (Ashkenazi et al., 1999; Kelley et al., 2001; Lawrence et al., 2001; Camidge et al. 2010; Younes et al. 2010; Herbst et al . 2010) (EORTC 2004).

Cependant, les essais cliniques de phase I et II visant à tester l'efficacité thérapeutique de TRAIL ou de ses dérivés associés ou non à des agents chimiothérapeutiques se sont la plupart du temps soldés par des résultats mitigés, voire décevants (Micheau et al., 2013).

TRAIL se lie à 2 récepteurs agonistes TRAIL-R1 et TRAIL-R2 (DR4 et DR5) et 3 récepteurs antagonistes TRAIL-R3, TRAIL-R4 et OPG (DcR1, DcR2 et OPG). En réponse à l'interaction ligand-récepteur, les récepteurs à domaine de mort induisent le recrutement de la protéine adaptatrice FADD et des caspases initiatrices (Caspase-8 et -10), pour la formation d'un complexe multimoléculaire (Figure panel A) appelé DISC (Death Signaling Inducing complex) qui permet l'activation des caspases initiatrices responsables du déclenchement de l'apoptose. Par TRAIL-R1 et TRAIL-R2, TRAIL induit l'apoptose d'un grand nombre de cellules tumorales d'origines diverses in vitro et in vivo (Mitsiades et al., 2001) (Naka et al., 2002), indépendamment de p53 (Almasan and Ashkenazi, 2003).

Une des grandes interrogations concernant le système TRAIL, en cancérologie, en dépit des controverses, reste l'impact des récepteurs ou leurres sur la signalisation apoptotique induite par TRAIL (Mérino et al., 2007). Les récepteurs leurres de TRAIL sont dépourvus de domaine de mort et sont sensés inhiber l'apoptose induite par TRAIL. TRAIL-3 (Degli-Esposti et al., 1997b ; MacFarlane et al., 1997 ; Pan et al., 1997a ; Sheridan et al., 1997) est ancré à la membrane par une molécule de glycosyl-phosphatidylinositol (GPI) et ne possède donc pas de DD. TRAIL-R4 (Degli-Esposti et al., 1997a) est une protéine transmembranaire qui contient un DD mais celui-ci est tronqué et non fonctionnel. Nous avons montré que TRAIL-R3 et TRAIL-R4 inhibent différentiellement l'apoptose induite par TRAIL (Mérino et al, 2006). TRAIL-R3 entre en compétition avec les récepteurs agonistes et bloque ainsi la signalisation apoptotique de TRAIL (Figure panel B) alors que TRAIL-R4 est inclus dans le DISC de TRAIL aux côtés de TRAIL-R2 et inhibe l'activation de la caspase-8 (Figure panel C).

L'exploitation du système TRAIL en thérapeutique, associé à de la chimiothérapie conventionnelle ou non, pourrait tenir toutes ses promesses pour le traitement des patients atteints de cancer (Ashkenazi and Herbst, 2008; Jacquemin et al. 2010). Reste à comprendre précisément quelles sont les mécanismes moléculaires majeurs permettant de contrôler la signalisation apoptotique de TRAIL et notamment savoir si les récepteurs antagonistes de TRAIL ou les principaux inhibiteurs de la signalisation, tels que c-FLIP, peuvent compromettre l'exploitation thérapeutique de cette cytokine (Mérino et al., 2007). Des évidences expérimentales croissantes indiquent que TRAIL-R3 et TRAIL-R4 pourraient être exprimés de manière plus importante que prévu dans les tumeurs primaires. Leur expression a été retrouvé dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) ainsi que dans des carcinomes de poumon résistants à TRAIL (Riccioni et al., 2005; Aydin et al., 2007). En outre, c-FLIP est lui aussi largement retrouvé surexprimé dans un large panel de tumeurs primaires et son ciblage thérapeutique fait l'objet d'un nombre croissant de travaux de recherche (Shirley et al. 2013). Alors même que que certains agents antitumoraux, comme l'oxaliplatine sont capables d'induire l'expression de TRAIL-R3, via p53, dans des lignées cancéreuse du côlon, bloquant ainsi la potentialisation de la voie TRAIL généralement induite par les chimiothérapies conventionnelles (Toscano et al., 2008), nous avons démontré récemment que l'expression des récepteurs antagonistes de TRAIL, seuls, ne compromet pas les synergies thérapeutiques associant TRAIL et chimiothérapies (Morizot et al., 2011). Cependant, nos travaux démontrent également que TRAIL-R4 et c-FLIP peuvent coopérer efficacement pour bloquer cette synergie (Morizot et al., 2011). L'analyse du niveau d'expression de ces deux inhibiteurs sera probablement un atout pour l'exploitation des essais cliniques visant à tester l'efficacité thérapeutique de TRAIL afin notamment de pouvoir discriminer les patients qui répondent au traitement.

Notre objectif est d'identifier les fonctions des récepteurs leurres de TRAIL et les voies de signalisation mises en jeu afin d'optimiser l'utilisation thérapeutique des agonistes de la voie TRAIL (TRAIL lui-même, anticorps agonistes de TRAIL-R1 et TRAIL-R2), en cancérologie, qu'ils soient administres seuls ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux.

  • Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale
  • Tirets de séparation
  • L'Inserm en région Grand-Est
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